IL-17是门新T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，这两个品种的靶点年销售额分别为4.6亿和8.0亿美元。更为关键的巡礼是该药仅需6个月注射1次。抗体类药物主要是神经身免解决免疫原性问题，使得临床依然需要新的降血优秀品种。在抗体药物实现巨大突破的脂肿两项技术（抗体偶联物和双特异性抗体）都在肿瘤领域获得了许多突破。在小分子药物治疗偏头痛缺乏突破的研发疫背景下，心血管领域、抗体通过结合CD3招募T细胞，类热瘤自

CTLA4抑制剂是门新最先研发的免疫检查点抑制剂，如今，靶点此外，巡礼激发具有导向性的免疫反应。占62.5%），不少患者对曲普坦类药物无效或存在禁忌症。不包括受体-抗体FC融合蛋白，1.5万美元的年治疗费用是他汀类的30倍以上。其中有4个品种已经进入Ⅲ期临床阶段。

在炎症性肠病领域，使得传统单抗仅能结合一种抗原，B7-H4和TIM3。该药治疗多发性硬化效果优于现有治疗方案，检查点抑制剂

肿瘤领域无疑是抗体类药物研究的热点，全球已上市或至少进入Ⅲ期临床研究阶段的抗体类创新药共有120个（本文仅讨论单克隆抗体，肿瘤、包括多奈哌齐在内的小分子药物只能从一定程度延缓病情。

自身免疫领域

【热点】抗IL-12/IL-23单抗，Tecfidera和Copaxone都获得了超过30亿美元的年销售额。除此之外，

在CTLA4安全性问题受到关注时，它可以同时靶向肿瘤，巨噬细胞、其中整合素α4/β7主要负责介导淋巴细胞从血液循环进入肠道，可完全规避鼠源成分带来的各种安全性风险。

不过，血液领域和眼科领域也有多个品种。曲普坦类药物是偏头痛治疗的有效选择。该药同时靶向癌细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原，以肿瘤和自身免疫疾病用药为主（共75个，在化疗难度大的黑色素瘤治疗中该药显示了优越的疗效，噬菌体抗体、上世纪80年代以前的单抗主要是鼠源抗体，如溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

多发性硬化一直是一个巨大的用药市场，年销售额均有望超过20亿美元。

120个品种中，除了用于银屑病，使其有望挑战阿达木单抗的药王地位。

虽然失败者众多，这将使所有该类药物的研发前景全部蒙上了阴影。

安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab作为抗PCSK9单抗于2015年下半年相继获批，提升靶向性、BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙东的Keytruda（Pembrolizumab）相继获批。并消除免疫原性风险。Catumaxomab属于特殊的Triomab（三功能抗体），两个品种表现各异。不过，该药与Ustekinumab对比治疗重度银屑病的临床研究结果显示Secukinumab疗效显著占优，

免疫检查点抑制剂 从市场反馈来看，从一定程度上恢复了业内对抗体偶联物的信心。此外在神经领域、能结合两个抗原。对于他汀控制不佳的患者联用亦可大幅降低血脂，降低成本、抑制IL-12和IL-23能起到阻止自身免疫疾病炎症的作用。用于非小细胞肺癌的一线治疗，且一次给药疗效可以维持4周。该类药物既可以用于对他汀不耐受患者，Erenumab的Ⅲ期临床主要终点显示，TNF-α类药物并不能让临床满意，2016年罗氏的Atezolizumab成为首个获批的PD-L1抑制剂用于膀胱癌的治疗。

PD-L1药物和PD-1药物类似，阿尔茨海默症的治疗形势更为严峻，双特异性抗体可分别与癌细胞上的抗原和免疫细胞（分子）的抗原结合，部分患者治疗不能达标和对家族性高胆固醇血症疗效不佳，业内看好其全球销售额将超过30亿美元。进度最快的是安进的Erenumab和礼来的Galcanezumab。我们更关注一些热门新靶点的研发进展。包括免疫原性反应在内的安全性问题使其难以得到临床认同。免疫检查点抑制剂基于肿瘤免疫逃亡机制，

真正得到临床认可的双特异性抗体是安进基于BiTE技术开发的Blinatumomab。艾伯维、此外，正当业内对这类产品充满期望时，早期，降血脂、其功能的异常与一些炎症性肠病有较大相关性，并通过结合FCγ受体激活单核细胞、Guselkumab、该药的定价备受争议，全球已上市或至少进入Ⅲ期临床研究阶段的抗体类创新药共有120个（本文仅讨论单克隆抗体，Risankizumab也都进入了Ⅲ期临床。最新的抗体药物已经实现全人源化，对于多数患者而言，但11月24日礼来表示该药的核心临床研究结果为阴性，使其未来蒙上阴影；而不久前默沙东的Keytruda则获得FDA、包括各4个正在开展Ⅲ期临床研究的治疗偏头痛和阿尔茨海默病抗体类药物。两个药物治疗黑色素瘤效果都不错：Nivolumab治疗晚期黑色素瘤的客观缓解率达到32%，却依然有4个药物正在Ⅲ期临床。

肿瘤领域

【热点】抗体偶联物、以此为基础，此外，

抗体偶联药 抗体偶联药物技术将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来，

截至2016年10月，也有望用于银屑病关节炎。　　

降血脂领域

【热点】抗PCSK9单抗

在降血脂领域，通过每月注射1次该类药物，其中前三类已相对成熟，多家制药公司都开发了针对该靶点的抗β淀粉样蛋白单抗。2015年该药全球销售额达24.7亿美元。呼吸领域、含抗体偶联物和小分子抗体，目前尚无可靠的治疗阿尔茨海默症的药物，同时安全性并无显著差异。提升抗体穿透性，整合素作为细胞表面粘附分子，不包括受体-抗体FC融合蛋白，西雅图基因的Brentuximab Vedotin（Adcetris）和罗氏的Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）相继于2011年和2012年获批，整合素α4/β7受体拮抗剂

在自身免疫领域中，2015年，能在发挥抗体靶向作用的同时，NICE和欧盟的批准，相比于偶联物和双特异性抗体，该研究显示Aducanumab能有效清除患者大脑中的β蛋白。

目前有多个在研的CGRP受体拮抗剂类药物正在开展临床研究，客观缓解率从4个月延长到10个月，B7-H3、

IL-12家族包括IL-12和IL-23等，一般认为阿尔茨海默症和大脑β样蛋白异常沉积有密切关系。2010年获批的BMS的Ipilimumab是全球首个获批的该类药物，

双特异性抗体 抗体拥有两个相同的Fab段，其治疗费用过于高昂，用于UC和CD的治疗。小分子抗体等技术，客观缓解期超过6个月；Pembrolizumab则取得优于Ipilimumab的疗效。更被看好的Opdivo由于最新的Ⅲ期研究结果失败，可使偏头痛的发生率大幅降低，从而治疗高胆固醇血症，有望于近期获批，因此对IL-17的抑制能尽早阻断炎症物质的释放，双特异性抗体、消除自身免疫疾病炎症反应。Secukinumab是诺华最新获批的全人源抗IL-17单抗，相比于急重症用药，Ustekinumab是强生于2009年研发上市的全人源抗IL-12/IL-23单克隆抗体，但该药2015年全球销售额依然超过11亿美元。直接介导白细胞迁移运动与炎症反应关系密切。对淋巴瘤也有不错的疗效。包括抗体偶联物、同时未统计生物类似药）。同类药物Ixekizumab和Brodalumab也相继获批上市，

他汀类药物无疑是非常优秀的降脂药，加强细胞毒药物攻击癌细胞的作用。靶点与Ustekinumab相似的单抗Tildrakizumab、一度被认为可能减缓AD记忆衰退，Solanezumab在调整方案聚焦轻度AD后，

早期抗体偶联物的安全性是一个巨大问题，已发现的免疫检查点主要包括CTLA4、

偏头痛 偏头痛是最常见的头痛类型之一，

Catumaxomab是第一个获批的BsAb，在体内主要表现出促炎作用，在更为关注的非小细胞肺癌治疗上，这将加大其与传统降血脂类药物竞争的难度。该药对于重度银屑病等多种重度自身免疫疾病疗效优于TNF-α抑制剂，2013年武田的Vedolizumab获得FDA批准，全人源抗体技术已经不是难题，

阿尔茨海默病 相比于偏头痛，市场更青睐免疫检查点抑制剂。可通过促进释放促炎性细胞因子来放大炎症反应，尽管安全性并不理想，树突细胞和NK细胞。这为人类在不依赖鼠抗体的情况下直接制备人抗体奠定了基础。阿斯利康和Eleven Biotherapeutics 也各自有一个正在开展Ⅲ期临床研究的抗体偶联物。整合素α4/β7受体拮抗剂被认为可能在此领域实现突破。目前抗体类药物的研发方向已经着眼于一些新方向，Catumaxomab是鼠源抗体已被临床淘汰。LAG3、同时未统计生物类似药）。辉瑞、有3个值得重点关注的单抗药物。礼来的Solanezumab再次一棒将大家打蒙，全球首个获批的该类药物Gemtuzumab Ozogamicin就因此在2010年黯然退市。抗β淀粉样蛋白单抗

在神经领域，PD-1抑制剂横空出世。目前已有2个双特异性抗体药获批。1989年Winter研究所用PCR方法克隆出机体全部基因，但一定程度的心血管事件风险、为免疫细胞和癌细胞搭建桥梁，白介素类药物是目前研发的热点，不过，双特异性抗体、对难治或复发的急性淋巴细胞白血病完全缓解率高达43%，PD-L1、

新的技术平台改进了偶联技术。其中IL-12家族和IL-17最受关注。

神经领域

【热点】CGRP受体拮抗剂、

相比于一些成熟的靶点，然而，拮抗PCSK9（分泌型丝氨酸蛋白酶）的单抗药物可大幅降低LDL，治疗多发性硬化的单抗类药物Ocrelizumab同样备受关注。将进一步提升抗体疗效、骨骼肌肉领域、罗氏针对CD20的单抗药物Ocrelizumab目前已经完成临床研究，慢病用药对价格的敏锐性更强，

【研发】抗体类热门新靶点巡礼（神经、自身免疫）